目的：綜述質(zhì)子治療兒童髓母細(xì)胞瘤的研究現(xiàn)狀和發(fā)展前景。方法：使用PubMed、CNKI常用數(shù)據(jù)庫檢索系統(tǒng)，以“pediatric medulloblastoma、proton therapy、radiotherapy”等為英文關(guān)鍵詞，“兒童髓母細(xì)胞瘤、質(zhì)子治療、放射治療”等為中文關(guān)鍵詞，檢索2004年1月1日~2025年6月1日發(fā)表的218篇相關(guān)文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)兒童髓母細(xì)胞瘤質(zhì)子治療;(2)兒童髓母細(xì)胞瘤放射治療;(3)兒童顱腦腫瘤質(zhì)子治療;(4)質(zhì)子治療的發(fā)展與應(yīng)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)陳舊文獻(xiàn);(2)內(nèi)容相似或重復(fù)。最終共納入89篇文獻(xiàn)。結(jié)果：相較于傳統(tǒng)的手術(shù)治療、光子治療、化學(xué)治療，質(zhì)子治療兒童髓母細(xì)胞瘤可顯著減小急性毒性和長期副作用，包括認(rèn)知功能障礙、內(nèi)分泌疾病、聽力損失等，并且質(zhì)子治療的成本效益較高。在未來，通過優(yōu)化質(zhì)子治療技術(shù)、計(jì)劃和設(shè)備，可進(jìn)一步改善治療效果。結(jié)論：隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，質(zhì)子治療有望成為兒童髓母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。

　　關(guān)鍵詞：兒童;髓母細(xì)胞瘤;質(zhì)子治療;綜述

　　論文《兒童髓母細(xì)胞瘤質(zhì)子治療現(xiàn)狀和展望》發(fā)表在《中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志》，版權(quán)歸《中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志》所有。本文來自網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，僅供參考。

　　前言

　　質(zhì)子治療的應(yīng)用規(guī)模不斷擴(kuò)大，相關(guān)數(shù)據(jù)及項(xiàng)目進(jìn)展反映出其發(fā)展態(tài)勢(shì)。在全球范圍內(nèi)，接受質(zhì)子治療的患者已超過30萬名[1]，IBA公司推進(jìn)37個(gè)質(zhì)子治療項(xiàng)目，其中5個(gè)項(xiàng)目已開始安裝[2]。質(zhì)子治療基于布拉格峰(Bragg peak)特性，可在精準(zhǔn)照射腫瘤靶區(qū)的同時(shí)，保護(hù)鄰近的放射敏感器官，于多項(xiàng)腫瘤治療中展現(xiàn)出應(yīng)用潛力。其適應(yīng)證涵蓋不可切除的局部侵犯性腫瘤，以及輻射耐受性差的腫瘤，如鼻咽癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤等，尤其廣泛應(yīng)用于兒童髓母細(xì)胞瘤(Medulloblastoma, MB)等兒童腫瘤[3-4]。

　　MB多發(fā)于第4腦室小腦蚓部的胚胎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是最常見的兒童惡性腦腫瘤，約占兒童腦腫瘤的20%，多見于4~17歲兒童。標(biāo)危患者的5年總生存率(Overall Survival, OS)約為70%~85%，高危患者的5年OS約為70%[5-6]。現(xiàn)階段，MB治療方案主要為手術(shù)治療、化學(xué)治療、光子治療[6]。手術(shù)治療包括全切除和部分切除，術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)疾病(緘默癥等)的發(fā)病率約為24%[7]。化療的常用藥物長春新堿可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，順鉑易引起耳毒性反應(yīng)，卡鉑可引發(fā)3級(jí)以上的血液毒性反應(yīng)(概率約為5%)[6,8]。光子治療的平均劑量為50~58 Gy，于10年內(nèi)誘發(fā)繼發(fā)性癌癥(Secondary Malignant Neoplasm, SMN)的幾率約為8%[6,9]，常對(duì)MB幸存者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Health-Related Quality of Life, HRQoL)造成負(fù)面影響[5]。因此，進(jìn)行長期隨訪，探索新型質(zhì)子治療方法，改善兒童MB的治療效果，提高幸存者的HRQoL迫在眉睫[10-11]。本文對(duì)質(zhì)子治療兒童MB的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，并對(duì)質(zhì)子治療技術(shù)的優(yōu)化等進(jìn)行展望，文獻(xiàn)檢索及納排詳見圖1。

　　(圖1 文獻(xiàn)納入流程圖)

　　1 質(zhì)子治療兒童MB的物理基礎(chǔ)

　　質(zhì)子束帶正電，隨穿透組織的深度增加而減速，傳能線密度(Linear Energy Transfer, LET)相應(yīng)增加。能量轉(zhuǎn)移結(jié)束時(shí)，MB靶區(qū)內(nèi)形成一個(gè)高劑量區(qū)域——Bragg peak，即其劑量沉積特性。通常未經(jīng)調(diào)制的質(zhì)子束產(chǎn)生的Bragg peak較窄，需通過調(diào)制器、準(zhǔn)直器和補(bǔ)償器等擴(kuò)寬至設(shè)定的數(shù)值，以完整覆蓋MB靶區(qū)。這種調(diào)制方式僅略微增加MB前方的正常組織受量。因此，質(zhì)子治療在確保MB靶區(qū)接受足夠輻射劑量的同時(shí)，可顯著減小周圍正常組織所受的輻射傷害，具有較高的安全性和有效性[3,12]。

　　2 質(zhì)子治療與光子治療的對(duì)比

　　2.1 物理原理

　　光子治療的入射、出射和散射劑量較高，其光子束在穿透人體的初始階段，不斷沉積劑量，達(dá)到最大值后，呈指數(shù)下降。這意味著MB周圍的正常組織會(huì)接受高輻射劑量[13]。質(zhì)子治療則精確調(diào)控質(zhì)子束能量和射程，將輻射能量集中釋放于腫瘤靶區(qū)[14]。與光子治療相比，質(zhì)子治療的整體劑量低50%~67%，入射劑量低30%~40%，出射劑量低90%~100%，散射劑量低50%~70%。因此，質(zhì)子治療具有明顯的劑量優(yōu)勢(shì)，可有效降低非靶向區(qū)域的受量，進(jìn)而保護(hù)MB患兒的腦干、耳蝸、海馬體、心臟、肺和內(nèi)分泌腺[3,15-19]。

　　2.2 生物效應(yīng)

　　質(zhì)子生物學(xué)效應(yīng)(Relative Biological Effectiveness, RBE)的相對(duì)值為1.1，比光子高約10%，易受LET、單次劑量和組織類型的影響呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化。在質(zhì)子束入射區(qū)，RBE值接近1.0，隨深度增加至射程末端，可達(dá)1.4。總體而言，質(zhì)子對(duì)MB的殺傷效力更強(qiáng)。然而，高RBE值將擴(kuò)展束流的有效生物作用范圍。若以恒定值為1.1的RBE計(jì)算危及器官(Organs at Risk, OARs)受量，將降低MB遠(yuǎn)端的正常組織RBE，增加OARs的毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于質(zhì)子治療MB計(jì)劃，需結(jié)合精準(zhǔn)勾畫臨床靶區(qū)(Clinical Target Volume, CTV)等技術(shù)加以精細(xì)制定，進(jìn)而保證質(zhì)子束精準(zhǔn)照射于MB[3,20]。

　　2.3 主要技術(shù)

　　用于MB的光子治療技術(shù)主要包括三維適形放射治療(Three Dimensional-Conformal Radiation Therapy, 3D-CRT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(Volumetric Modulated Arc Therapy, VMAT)和螺旋斷層放射治療(Tomotherapy, TOMO)。這些技術(shù)各有特點(diǎn)，適用于不同的臨床情況。3D-CRT利用3~5個(gè)非共面射野，使劑量分布適形于MB靶區(qū)[21];IMRT采用逆向計(jì)劃優(yōu)化算法，通過動(dòng)態(tài)多葉準(zhǔn)直器調(diào)制子野強(qiáng)度，使高劑量區(qū)與MB靶區(qū)精確匹配[21-22];VMAT以復(fù)雜的計(jì)算機(jī)算法設(shè)計(jì)治療方案，在機(jī)架旋轉(zhuǎn)過程中連續(xù)改變射束強(qiáng)度和形狀，實(shí)現(xiàn)高效且高度適形的劑量分布[22];TOMO結(jié)合螺旋CT和IMRT的優(yōu)勢(shì)，通過連續(xù)旋轉(zhuǎn)機(jī)架及調(diào)整射束強(qiáng)度，高效實(shí)現(xiàn)劑量精準(zhǔn)遞送，尤其適合全腦全脊髓等軸向范圍較大的治療區(qū)域[23]。

　　在MB質(zhì)子治療中，筆形束掃描質(zhì)子治療(Pencil-Beam Scanning Proton Beam Therapy, PBS-PBT)能在三維空間內(nèi)精確調(diào)節(jié)質(zhì)子束的位置、能量和強(qiáng)度，集中劑量于MB。調(diào)強(qiáng)質(zhì)子治療(Intensity-Modulated Proton Therapy, IMPT)是基于PBS-PBT發(fā)展而來的新型治療方法，其無需限光筒或補(bǔ)償器等輔助裝置，通過多能級(jí)動(dòng)態(tài)切換的點(diǎn)掃描技術(shù)，能高度適應(yīng)分次治療間的MB解剖結(jié)構(gòu)變化，有效節(jié)省治療時(shí)間和費(fèi)用。多項(xiàng)研究指出，相較于光子治療，PBS-PBT和IMPT在降低SMN發(fā)病率方面具有顯著優(yōu)勢(shì)[3,24]。

　　2.4 輻射劑量

　　放射治療引起的急性毒性反應(yīng)主要有血液毒性反應(yīng)、耳毒性反應(yīng)、心臟毒性反應(yīng)和肺毒性反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，光子治療可引起3級(jí)血液毒性反應(yīng)，而質(zhì)子治療未引起2級(jí)以上的血液毒性反應(yīng)[13,25-26]。光子治療對(duì)MB患兒的耳蝸輻射劑量約為處方劑量的101.2%，質(zhì)子治療則可將其降低至2.4%，以減小聽力損失等耳毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5,27-28]。光子治療對(duì)MB患兒心臟的平均劑量約為10.5 Gy，而質(zhì)子治療可將其降至約0 Gy(RBE)，對(duì)心臟的保護(hù)效果顯著，并且質(zhì)子治療對(duì)MB患兒肺部的平均劑量比光子治療低40%~60%[17,27]。

　　在全腦全脊髓照射(Craniospinal Irradiation, CSI)中，MB患兒下丘腦-垂體軸(Hypothalamic Pituitary Adrenal, HPA)、甲狀腺和性腺等內(nèi)分泌腺受到輻射劑量，存在生長激素缺乏癥、甲狀腺功能減退癥、性激素缺乏癥等內(nèi)分泌疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，因海馬體位于幕上腦，幕上腦的暴露體積和受量直接關(guān)聯(lián)認(rèn)知影響程度，MB患兒面臨認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。ACNS0331(兒童腫瘤學(xué)組)評(píng)估標(biāo)危患者接受低劑量CSI和質(zhì)子治療的研究表明，低劑量CSI聯(lián)合質(zhì)子治療可減小晚期副作用，同時(shí)保持療效。相較于光子CSI，質(zhì)子CSI可使甲狀腺功能減退癥、激素缺乏癥和癥狀性腦干損傷的發(fā)病率分別降低約43%、16%和3.2%，腦體積的劑量降低4.1 Gy，HPA、海馬體和顳葉的平均劑量分別降低約4.0、11.2和14.0 Gy[29-36]。可見，質(zhì)子CSI減小內(nèi)分泌疾病和認(rèn)知功能障礙等晚期放療效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)顯著。

　　與MB成人患者相比，MB患兒的輻射敏感性較高，接受治療后的生存時(shí)間較長，因此避免其出現(xiàn)SMN等潛在的致命并發(fā)癥尤為重要。光子治療易使SMN等放射源性遲發(fā)效應(yīng)在照射后數(shù)月、數(shù)年發(fā)生，而質(zhì)子治療可使SMN的10年累積發(fā)生率降低3%~6%[5,37-39]。并且在質(zhì)子治療中，MB患兒的5年OS和無復(fù)發(fā)生存期均提高約3%[29,40-41]。多項(xiàng)研究(如：NCT01878617)證實(shí)，相較于光子治療組(如：SJMB03)，質(zhì)子治療組(如：PBTC-059)基于生存率、智商、毒性反應(yīng)分析的健康生活質(zhì)量指標(biāo)有所改善[29,34,42-44]。可見，質(zhì)子治療可有效降低MB患兒的SMN發(fā)病率，延長生存期，提升其生活質(zhì)量。質(zhì)子治療和光子治療對(duì)OARs的輻射劑量比較如表1所示。

　　表1 質(zhì)子治療和光子治療對(duì)OARs的輻射劑量比較

　　|文獻(xiàn)|OARs|數(shù)據(jù)來源時(shí)間范圍|研究類型|樣本量|統(tǒng)計(jì)方法|質(zhì)子治療輻射劑量|光子治療輻射劑量|

　　|Baliga等[44]，2022年|腦干|2002年至2016年|前瞻性隊(duì)列研究|178例兒童MB患者|描述性統(tǒng)計(jì)、log-rank檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法、Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、FineGray模型、逆向Kaplan-Meier方法|低劑量|高劑量(有認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn))|

　　|Sienna等[34]，2024年|海馬體|2007年至2018年|回顧性雙機(jī)構(gòu)研究|75例兒童MB患者(39例光子治療組和36例質(zhì)子治療組)|描述性統(tǒng)計(jì)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(FDR)方法、線性混合效應(yīng)模型|低劑量|高劑量(有認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn))|

　　|Bielamowicz等[30]，2018年|下丘腦、垂體|1997年至2014年|回顧性隊(duì)列研究|95例兒童MB患者(54例光子治療組和41例質(zhì)子治療組)|t檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)、區(qū)間刪失Cox回歸分析|低劑量|高劑量(有生長激素缺乏風(fēng)險(xiǎn))|

　　|Paulino等[28]，2018年|耳蝸|1997年至2013年|回顧性對(duì)比研究|84例兒童MB患者(46例光子治療組和38例質(zhì)子治療組)|Wilcoxon秩和檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)、Kaplan-Meier法、卡方檢驗(yàn)|低劑量|高劑量(有耳毒性風(fēng)險(xiǎn))|

　　|Howell等[17]，2012年|心臟、肺|2007年至2009年|回顧性治療計(jì)劃研究|18例MB患者(年齡2~16歲，BMI 16.4~37.9 kg/m²)|Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)、順序Bonferroni型程序|低劑量|高劑量(有心肺問題風(fēng)險(xiǎn))|

　　|Ruggi等[7]，2022年|骨髓|2015年至2021年|多中心回顧性研究|43例兒童MB患者|獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Welch校正的t檢驗(yàn)、描述性分析|低劑量|高劑量(有免疫抑制風(fēng)險(xiǎn))|

　　2.5 成本效益

　　成本效益即總效益和總成本的比值。質(zhì)子治療中心的建設(shè)費(fèi)用約為光子治療的10倍，且運(yùn)營維護(hù)費(fèi)用高昂，使兒童MB質(zhì)子治療的前期費(fèi)用較高[3]。然而，從中長期來看，質(zhì)子治療基于其Bragg peak等物理基礎(chǔ)和輻射劑量小等臨床優(yōu)勢(shì)，可顯著減小輻射劑量帶來的副作用，從而降低后期治療成本。Yoshimura等[45]設(shè)光子治療與質(zhì)子治療的成本與終生歸因風(fēng)險(xiǎn)(Lifetime Attributable Risk, LAR)之差的比率為增量成本效益比(Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER)，對(duì)光子和質(zhì)子治療的成本效益研究結(jié)果顯示，光子治療和質(zhì)子治療的成本分別為1067608日元和2436061日元，LAR分別為42%和7%，ICER為3856398日元/LAR，即質(zhì)子治療的成本效益優(yōu)于光子治療。此外，相關(guān)研究顯示，質(zhì)量調(diào)整生命年(Quality-Adjusted Life Year, QALY)是一項(xiàng)綜合考量醫(yī)療干預(yù)對(duì)患者生活質(zhì)量與生命長度提升情況的指標(biāo)，可用于評(píng)估成本效益[46]。蒙特卡羅算法模擬模型分析顯示，質(zhì)子治療的QALY為17.37，而光子治療為13.91，且質(zhì)子治療總成本比光子治療低約32579.08美元[47]。可見，在兒童MB治療中，質(zhì)子治療具有成本效益優(yōu)勢(shì)。

　　3 質(zhì)子治療兒童MB的挑戰(zhàn)

　　3.1 前期醫(yī)療費(fèi)用高

　　大多數(shù)MB患兒來自中低收入水平的國家，因此即使質(zhì)子治療的成本效益較高，前期高昂的治療費(fèi)用仍會(huì)給他們帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[48]。這主要?dú)w因于其對(duì)回旋加速器、束流傳輸系統(tǒng)和劑量檢測系統(tǒng)等高精度設(shè)備的依賴，以及對(duì)粒子加速技術(shù)、圖像引導(dǎo)技術(shù)和質(zhì)子束流控制技術(shù)等高端技術(shù)的需求。專業(yè)技術(shù)人員缺乏和治療周期漫長，也是其中的原因[47]。相關(guān)研究指出，質(zhì)子治療中心的建造成本通常超過1億美元，質(zhì)子治療的前期費(fèi)用通常是光子治療的3~4倍。因此，愿意接受質(zhì)子治療的患者較少，致使大部分質(zhì)子治療中心無法盈利，如位于加利福尼亞州圣地亞哥的Scripps質(zhì)子治療中心開業(yè)僅3年即申請(qǐng)破產(chǎn)[49]。此外，Yoshimura等[45]研究表明，自2016年起，兒童腫瘤患者的質(zhì)子治療費(fèi)用已納入日本公共醫(yī)療保險(xiǎn)，其醫(yī)療費(fèi)用仍需2436061日元，而光子治療的費(fèi)用僅需1067608日元。

　　展望未來，期待通過結(jié)合自動(dòng)治療計(jì)劃系統(tǒng)(Treatment Planning System, TPS)，研制新的實(shí)用型質(zhì)子治療系統(tǒng)，改良大分割放療方案，并將治療費(fèi)用納入醫(yī)療保險(xiǎn)，實(shí)施多學(xué)科合作治療，從而減輕患者的經(jīng)濟(jì)壓力。其中，實(shí)用型質(zhì)子治療系統(tǒng)需具備以下特性：技術(shù)先進(jìn)，包括掃描調(diào)強(qiáng)和圖像引導(dǎo)等技術(shù);適度小型化，在機(jī)房建設(shè)成本下降和系統(tǒng)價(jià)格上升之間取得平衡;配置靈活，用戶可根據(jù)患者情況選擇治療室數(shù)量和技術(shù)配置;初期投資可回收，回收周期為15年左右;運(yùn)行成本低，保修費(fèi)與電費(fèi)的總和不超過購機(jī)成本的10%[50-52]。

　　3.2 治療地點(diǎn)受限

　　基于質(zhì)子治療設(shè)施龐大，建設(shè)和運(yùn)營成本高昂、質(zhì)子治療技術(shù)復(fù)雜、專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)缺乏等現(xiàn)狀，質(zhì)子治療地點(diǎn)受限。相關(guān)研究表明，1個(gè)質(zhì)子治療中心包含2~3個(gè)治療室，占地面積約670 m²[49]。國際粒子治療協(xié)作委員會(huì)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至2025年3月，全球質(zhì)子治療中心數(shù)量僅124家[53]。在接下來的時(shí)間里，隨著質(zhì)子治療系統(tǒng)的不斷優(yōu)化、專業(yè)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的逐漸壯大和相關(guān)政策的逐步完善，相信質(zhì)子治療地點(diǎn)會(huì)日益增加，從而使更多患者節(jié)省因治療路途遙遠(yuǎn)而花費(fèi)的時(shí)間[50]。

　　3.3 治療技術(shù)受限

　　質(zhì)子治療對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)變化高度敏感，如分次間誤差及分次內(nèi)誤差所致的CTV變化，這可能導(dǎo)致靶區(qū)的劑量覆蓋不足或OARs劑量增加。相關(guān)研究表明，將4D-CBCT應(yīng)用于質(zhì)子治療，可捕獲解剖結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化，精準(zhǔn)定位腫瘤，最大限度減少動(dòng)態(tài)變化對(duì)劑量輸送的影響。研究數(shù)據(jù)顯示，3D-CBCT的掃描時(shí)間僅需1 min，而4D-CBCT的全扇掃描需3~4 min，半扇掃描需8~10 min，且成像劑量較高[54-55]。在往后的研究中，期望通過改進(jìn)混合整數(shù)二次規(guī)劃模型，將掃描時(shí)間減少70%以上，并使成像劑量降低85%以上[56-57]。

　　4 展望

　　4.1 質(zhì)子治療技術(shù)優(yōu)化

　　4.1.1 PBS-PBT

　　PBS-PBT計(jì)劃基于MC算法的劑量優(yōu)化和計(jì)算系統(tǒng)生成。針對(duì)腦部腫瘤，PBS-PBT采用兩束前斜入射質(zhì)子束和一束正后入射質(zhì)子束作用于靶區(qū)，并且其可根據(jù)脊髓軸向照射范圍，運(yùn)用1~3束正后入射質(zhì)子束進(jìn)行治療。在計(jì)劃評(píng)估階段，PBS-PBT采用3 mm平移誤差容限和3.0%~3.5%的射程不確定性(Range Uncertainty, RU)容限進(jìn)行魯棒性分析，綜合評(píng)估靶區(qū)劑量的覆蓋率和OARs所受到的輻射劑量[48]。因而，PBS-PBT可憑借良好的順應(yīng)性，有效減小患者的急性毒性反應(yīng)，為MB患兒提供CSI和腫瘤床加量治療[13,48]。基于MB的分子分型研究，有望在短期內(nèi)制定PBS-PBT的分層治療方案，提高治療的精準(zhǔn)度。期待通過長期的隨訪，對(duì)PBS-PBT的長期療效和晚期毒性反應(yīng)加以評(píng)估，優(yōu)化輻射劑量，為臨床治療提供更可靠的依據(jù)[48]。

　　4.1.2 IMPT

　　現(xiàn)有研究指出，同傳統(tǒng)的被動(dòng)散射質(zhì)子治療(Passively Scattered Proton Therapy, PSPT)相比，IMPT可減少中子污染，改善多野交界處的劑量分布，提高質(zhì)子治療的魯棒性，更好地保護(hù)OARs[58]。近年來，IMPT已衍生出圖像引導(dǎo)IMPT等放療技術(shù)。該技術(shù)利用MRI提供的影像信息，在CT圖像中勾畫靶區(qū)，完成基于圖像引導(dǎo)IMPT的CSI，可實(shí)現(xiàn)治療的實(shí)時(shí)監(jiān)控和調(diào)整，提高質(zhì)子治療的順應(yīng)性和耐受性，減小MB患兒發(fā)生急性毒性反應(yīng)和治療中斷的風(fēng)險(xiǎn)[48]。此外，相較于光子CSI，與IMPT相結(jié)合的CSI可有效減小MB患兒的血液毒性反應(yīng)[59]。在未來，將2D-3D圖像配準(zhǔn)軟件運(yùn)用于IMPT，有助于實(shí)現(xiàn)“縮短IMPT的時(shí)間，提高劑量分布的準(zhǔn)確性”這一短期目標(biāo)[58]。期望通過長期研究質(zhì)子束的角度等配置參數(shù)，構(gòu)建高質(zhì)量的束流配置訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，以適應(yīng)人工智能在質(zhì)子治療中的應(yīng)用趨勢(shì)，為MB患兒制定個(gè)性化治療方案[60]。

　　4.1.3 質(zhì)子弧形治療(Proton Arc Therapy, PAT)

　　PAT是一種新興的放射治療技術(shù)，可在機(jī)架旋轉(zhuǎn)過程中持續(xù)出束，尤其適用于腦腫瘤治療。由于腦腫瘤所需質(zhì)子射程較短，且頭部結(jié)構(gòu)的對(duì)稱性有利于弧形射束的靶區(qū)覆蓋，PAT可以單弧替代共面弧，減小弧形束的變形程度，降低CTV周圍健康組織的中位劑量[61]。隨著各項(xiàng)研究的進(jìn)展，PAT已衍生出質(zhì)子微束弧形治療(Proton Minibeam Arc Therapy, pMBAT)、動(dòng)態(tài)準(zhǔn)直質(zhì)子弧形治療(Dynamically Collimated Proton Arc Therapy, DC-PAT)等新型放療技術(shù)。相較于質(zhì)子微束放射治療(Proton Minibeam Radiation Therapy, pMBRT)和PAT，pMBAT減少了接受高劑量和高LET的正常組織體積，進(jìn)一步強(qiáng)化對(duì)正常組織的保護(hù)作用，并且對(duì)于正常組織，pMBAT與單陣列pMBRT具有相同的劑量空間調(diào)制水平，其劑量峰值和谷劑量可降低至pMBRT的10%[62]。同多野IMPT相比，DC-PAT不僅減少正常腦組織和皮膚的輻射劑量，還提升腫瘤劑量的適形性[61]。目前，PAT的短期研究計(jì)劃著重于優(yōu)化高能質(zhì)子單弧形治療(Single High Energy Arc with Bragg Peak Boost, SHARP)的射點(diǎn)布野和LET，改善質(zhì)子治療兒童MB的半影區(qū)[63]。在未來，仍需擴(kuò)大研究的樣本量，長期探索SHARP的非共面射野配置性能，并將多能量提取技術(shù)應(yīng)用于調(diào)強(qiáng)質(zhì)子弧形治療(Intensity Modulated Proton Arc Therapy, IMPAT)，從而實(shí)現(xiàn)SHARP弧形角度的更優(yōu)化以及IMPAT的高效動(dòng)態(tài)束流傳輸[63-64]。

　　4.1.4 Flash質(zhì)子治療

　　Flash質(zhì)子治療通過超高劑量率(≥40 Gy/s)的粒子短脈沖束流產(chǎn)生Flash效應(yīng)，可在0.2 s內(nèi)傳輸8 Gy，且無需在放射輸送過程中補(bǔ)償組織和腫瘤的運(yùn)動(dòng)。這種高劑量率照射可消耗組織中的氧氣，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，提高周圍健康組織的劑量耐受性，進(jìn)而提高治愈率。相關(guān)研究表明，F(xiàn)lash質(zhì)子治療可治愈皮下T細(xì)胞淋巴瘤，且毒性反應(yīng)最小[65]。然而，在進(jìn)行傳統(tǒng)的Flash質(zhì)子治療期間，位于射線束照射路徑上的OARs難免會(huì)受到劑量輻射。對(duì)此，紐約質(zhì)子治療中心基于單能質(zhì)子束的Bragg peak特性，研發(fā)了適形Flash質(zhì)子治療技術(shù)。該技術(shù)在保證超高劑量率的同時(shí)，將腫瘤靶區(qū)以外的照射劑量降至最低，有助于改善患者的預(yù)后效果[66]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，以高于100 Gy/s的劑量率對(duì)小鼠大腦進(jìn)行10 Gy劑量照射，不僅能顯著減少小膠質(zhì)細(xì)胞增生，還可保留與記憶形成相關(guān)的神經(jīng)元樹突棘，從而維持小鼠的神經(jīng)認(rèn)知功能[67]。目前，F(xiàn)lash質(zhì)子治療優(yōu)化的短期計(jì)劃在于改良質(zhì)子束流傳輸系統(tǒng)，并構(gòu)建用于劑量學(xué)研究的TPS，進(jìn)而準(zhǔn)確計(jì)算治療期間的輻射劑量，確保良好的療效和安全性。日后的長期研究需聚焦于開展大量臨床試驗(yàn)，確定Flash質(zhì)子治療的最佳劑量和劑量率組合，深入探究其影響人體腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)的生物學(xué)機(jī)制，為其在兒童MB治療中的廣泛應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)依據(jù)[66]。

　　4.2 質(zhì)子治療計(jì)劃優(yōu)化

　　質(zhì)子TPS的劑量算法精度是治療實(shí)施的關(guān)鍵。現(xiàn)階段應(yīng)用的劑量算法主要有射線追蹤算法、寬束算法、筆形束算法等解析算法，以及MC數(shù)值模擬算法。其中，高精度的MC是劑量計(jì)算的金標(biāo)準(zhǔn)。目前，Ray Search公司和Varian公司已在其商業(yè)TPS中提供基于GPU加速的快速M(fèi)C。由于快速M(fèi)C可簡化TPS的幾何追蹤與次級(jí)粒子的追蹤流程，且可使用預(yù)先設(shè)置條件范圍內(nèi)的截面庫，簡化質(zhì)子放療物理中非關(guān)鍵核反應(yīng)類型的模擬過程，其計(jì)算速度顯著快于通用的蒙特卡諾程序。因此，MC的模擬時(shí)間更接近于臨床需求，并將推廣于兒童MB質(zhì)子治療，在保證TPS實(shí)現(xiàn)高精度劑量計(jì)算的同時(shí)，提升計(jì)算速率[20,68]。

　　質(zhì)子治療的RU是影響物理劑量分布的關(guān)鍵因素，其主要源于CT成像的相對(duì)組織本領(lǐng)校準(zhǔn)、劑量計(jì)算的核相互作用與庫侖散射、質(zhì)子的能量波動(dòng)和患者解剖結(jié)構(gòu)的變化。這都會(huì)對(duì)質(zhì)子治療的劑量計(jì)算等方面產(chǎn)生干擾[69]。具體而言，TPS依賴于CT圖像的輸入，而CT值和圖像噪音會(huì)降低光子衰減系數(shù)與人體組織特異性的相關(guān)性，導(dǎo)致其不適用于質(zhì)子治療的劑量計(jì)算。此外，水模型和人體組織的密度存在差異。這些因素共同作用，使得RU引起2.5%~3.5%的劑量誤差。以PSPT為例，為確保CTV處于射束覆蓋范圍內(nèi)，深度為20 cm的CTV需在頭尾方向上外擴(kuò)8 mm，而這一數(shù)值略大于PBS-PBT的外擴(kuò)標(biāo)準(zhǔn)[70-71]。Park等[72]研究數(shù)據(jù)顯示，基于先驗(yàn)CT的散射校正錐形束CT(a priori Computed Tomography-Based Scatter-Corrected Cone Beam Computed Tomography, CBCT)，可使質(zhì)子射程的精度提高50%。綜上所述，CBCT等新型成像技術(shù)在提升質(zhì)子TPS的精度方面頗具潛力，有助于解決質(zhì)子物理劑量分布的RU，為MB患兒制定強(qiáng)健的質(zhì)子治療計(jì)劃[73]。

　　自適應(yīng)質(zhì)子治療(Adaptive Proton Therapy, APT)通過整合IMPT、CBCT、形變配準(zhǔn)技術(shù)和劑量追蹤技術(shù)，能依據(jù)腫瘤位置、大小、形狀的變化以及患者的體質(zhì)量減輕等解剖結(jié)構(gòu)的改變，實(shí)時(shí)調(diào)整劑量分布，尤其適用于肺部、頭頸部等運(yùn)動(dòng)敏感部位[69,74]。將人工智能與深度學(xué)習(xí)算法融入圖像引導(dǎo)放療和APT的成像系統(tǒng)，可借助大規(guī)模算法，提高復(fù)雜成像數(shù)據(jù)分析、腫瘤運(yùn)動(dòng)預(yù)測以及治療計(jì)劃優(yōu)化的精確性和高效性。例如，Niraula等[75]開發(fā)的ARCliDS機(jī)器學(xué)習(xí)模型，通過利用人工放療環(huán)境、最優(yōu)決策器、雙圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)，整合機(jī)器學(xué)習(xí)分析與多組學(xué)數(shù)據(jù)，克服治療期間的不確定性和患者間的異質(zhì)性，從而成功為非小細(xì)胞肺癌患者提供36%良好治療計(jì)劃，優(yōu)化74%治療計(jì)劃。在肝細(xì)胞癌治療方面，其也實(shí)現(xiàn)了50%良好治療計(jì)劃的制定和30%治療計(jì)劃的改進(jìn)。這不僅有效提升腫瘤的局部控制率，還減小治療的不良反應(yīng)，充分彰顯出其優(yōu)化MB質(zhì)子治療計(jì)劃的潛力[73,75]。

　　4.3 質(zhì)子治療設(shè)備優(yōu)化

　　由于質(zhì)子治療存在旁散射，其半影使靠近靶區(qū)的正常組織受到較高的輻射劑量[3]。在頭頸部質(zhì)子治療的研究中，動(dòng)態(tài)準(zhǔn)直系統(tǒng)可將半影寬度從8.4 mm縮減至3.0 mm，分別把脊髓和腦干所受的最大輻射劑量降低137.3%和62%，并使46.6 cm²靶區(qū)外的平均劑量降低約40%[76-77]。未使用射程移位器時(shí)，動(dòng)態(tài)準(zhǔn)直系統(tǒng)可將深度為5~15 cm的半影減小33%~64%，反之動(dòng)態(tài)準(zhǔn)直系統(tǒng)可將深度為5 cm的半影減小50%[78]。在日后，探索動(dòng)態(tài)準(zhǔn)直系統(tǒng)與治療控制、計(jì)劃系統(tǒng)的整合方案，有助于減小半影，縮短治療時(shí)間[79]。

　　合理地調(diào)整質(zhì)子束的光斑位置和尺寸可優(yōu)化半影區(qū)域的劑量分布。Giovannelli等[79]質(zhì)子治療研究表明，動(dòng)量接受范圍內(nèi)的能量調(diào)制技術(shù)可將光斑的位置誤差調(diào)整至1 mm以內(nèi)，使γ射線的穿透率達(dá)90%以上，并把能量切換時(shí)間縮短至27 ms，均符合臨床要求。現(xiàn)有研究結(jié)果顯示，四級(jí)磁鐵雙合透鏡可將質(zhì)子束的光斑聚焦至5~20 mm[80-84]。通過優(yōu)化筆形束掃描專用治療頭的焦距和氣隙等參數(shù)，運(yùn)用二級(jí)直線加速器將離子微探針的能量提升至70 MeV，有望在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)亞毫米束流設(shè)計(jì)[85-86]。在未來的長期研究中，基于束流自生磁場或束流等離子體相互作用引發(fā)的聚焦效應(yīng)，提高Gabor透鏡的穩(wěn)定性，有望將光斑尺寸調(diào)節(jié)至0.1 mm以內(nèi)[87]。

　　由于運(yùn)用小型化質(zhì)子治療設(shè)備可有效降低質(zhì)子治療成本，并擴(kuò)大質(zhì)子治療的應(yīng)用范圍，小型化質(zhì)子治療設(shè)備深受各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的青睞。目前，采用超導(dǎo)磁鐵等先進(jìn)技術(shù)可將旋轉(zhuǎn)機(jī)架的重量減輕至50 t，使旋轉(zhuǎn)機(jī)架的直徑降低到6~8 m，最緊湊的小型化質(zhì)子治療設(shè)備體積已基本縮小到兩個(gè)醫(yī)用直線加速器占地規(guī)模，但未達(dá)到人們的期望[88]。隨著激光加速器、固定場交變梯度加速器、高梯度線性加速器、超導(dǎo)磁鐵等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)展及應(yīng)用，質(zhì)子治療設(shè)備縮小到一臺(tái)醫(yī)用直線加速器的水平指日可待[89]。

　　5 總結(jié)

　　在兒童MB治療中，相較于手術(shù)治療、光子治療等傳統(tǒng)的治療方案，質(zhì)子治療因其獨(dú)特的劑量沉積特性而具有對(duì)正常組織的輻射劑量小、引發(fā)急性毒性反應(yīng)和SMN的風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)。然而，質(zhì)子治療組的5年無進(jìn)展生存率與光子治療組相當(dāng)，約為70%~80%，且其存在前期治療費(fèi)用高昂、治療地點(diǎn)受限等不足，應(yīng)用范圍仍有待擴(kuò)大。未來，期待通過長期隨訪，加以開展多學(xué)科融合的臨床試驗(yàn)研究，全面評(píng)估質(zhì)子治療對(duì)于MB患兒的認(rèn)知能力下降、內(nèi)分泌疾病和SMN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，繼續(xù)驗(yàn)證其長期益處，提高M(jìn)B患兒的OS。此外，優(yōu)化PBS-PBT、IMPT等先進(jìn)的質(zhì)子治療技術(shù)，將進(jìn)一步提高質(zhì)子治療的成本效益和應(yīng)用率，造福更多MB患兒。

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