目的：探討血清鐵蛋白在腸衰竭相關性肝病中的診斷價值。方法：回顧性分析2019年1月至2022年12月南京大學附屬金陵醫院普通外科收治的106例成人短腸綜合征病人的臨床資料，通過線性回歸確定血清鐵蛋白與肝臟酶譜的相關性，采用多因素Logistic回歸分析篩選肝損傷的潛在危險因素并建立肝纖維化預測模型，計算曲線下面積評估模型準確性。結果：55例(51.9%)病人血清鐵蛋白(SF)升高;線性回歸分析顯示血清鐵蛋白與ALT(r=0.427，P<0.001)、ALP(r=0.365，P<0.001)及γ-GT(r=0.423，P<0.001)呈正相關;單因素Logistic回歸分析顯示血清鐵蛋白水平越高，差異越顯著(SF>ULN，P=0.033;SF>1.5×ULN，P=0.018;SF>2.5×ULN，P=0.006);多因素Logistic回歸分析顯示，PN依賴(OR=3.366，P=0.017)、血清鐵蛋白>2.5×ULN(OR=3.292，P=0.014)是腸衰竭相關性肝病-肝纖維化的獨立危險因素;受試者工作曲線(ROC)顯示曲線下面積為74.8%(95%CI：0.652~0.844)。結論：血清鐵蛋白可作為可靠的臨床生物標志物，幫助識別腸衰竭相關性肝病。

　　關鍵詞：血清鐵蛋白;腸外營養;腸衰竭;肝纖維化

　　論文《血清鐵蛋白可識別腸衰竭相關性肝病》發表在《腸外與腸內營養》，版權歸《腸外與腸內營養》所有。本文來自網絡平臺，僅供參考。

　　一、引言

　　慢性腸衰竭(chronic intestinal failure, CIF)指腸道功能持續降低，無法滿足營養素、水和電解質的吸收需求，需靜脈補充維持健康和生長。腸外營養(parenteral nutrition, PN)是挽救腸衰竭病人生命的關鍵措施，但長期接受PN的病人易出現肝臟損傷，發病率達15%~40%，其確切機制尚未明確。

　　腸衰竭相關性肝病(intestinal failure-associated liver disease, IFALD)是排除其他原發性肝病后，長期PN治療的腸衰竭病人出現的一系列肝病，包括膽汁淤積、脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化。臨床表現從血清轉氨酶和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)輕度升高，到嚴重膽汁淤積性肝損傷、門脈高壓甚至肝衰竭，主要依據肝酶譜濃度變化判斷。這些指標在PN治療后2~4周顯著升高，停止PN后肝功能可改善，但肝纖維化和脂肪變性難以完全逆轉。

　　IFALD后期肝細胞大量死亡引發炎癥反應，導致膽酶分離和纖維化形成，且難以逆轉，因此早期識別IFALD-肝纖維化對改善病人預后至關重要。目前臨床上缺乏理想的預測指標，病理活檢的有創性限制了其應用，已有研究探索γ-GT、瓜氨酸和肝臟硬度的聯合診斷價值，其ROC值高于0.90。臨床實踐中發現，腸衰竭病人肝功能異常時常伴有血清鐵蛋白升高。

　　血清鐵蛋白反映體內鐵儲存情況，是氧化應激及自由鐵負荷的特異性標記物，其異常與高膽固醇血癥、急性胰腺炎、脂肪性肝炎、肝纖維化及癌癥相關。但血清鐵蛋白與肝臟疾病的確切聯系尚不明確，本研究旨在探討血清鐵蛋白水平與肝功能異常的相關性，明確其在IFALD-肝纖維化中的診斷價值。

　　二、資料和方法

　　(一)研究對象

　　回顧性收集2019年1月至2022年12月南京大學附屬金陵醫院普通外科住院的成人短腸綜合征(short bowel syndrome, SBS)病人106例，其中男78例，女28例，年齡18~80歲，平均年齡(53.5±14.0)歲。

　　納入標準：①年齡18~80歲;②短腸綜合征病人接受PN治療至少6個月，剩余小腸長度小于200cm(參考2016年歐洲臨床營養與代謝協會(ESPEN)腸衰竭指南);③每例病人均接受肝臟二維剪切波彈性成像或腹部CT檢查。

　　排除標準：①本身患有其他肝病(病毒性肝炎、酒精性/非酒精性肝病、膽道閉鎖、原發性膽管炎等);②近5年內有惡性腫瘤病史;③有精神疾患或不能合作者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤嚴重腎功能不全(肌酐值高于正常上限2倍);⑥已入選其他臨床研究或曾入選本研究的病人。本研究為回顧性研究，豁免知情同意書。

　　(二)研究方法

　　1. 分組方法

　　根據病人入院第一次血清鐵蛋白水平，分為血清鐵蛋白升高組(>正常值上限(upper limit of normal, ULN)1.5倍)和血清鐵蛋白正常組(≤ULN×1.5倍)。

　　2. 觀察指標

　　收集病人一般臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質量、BMI、病史(手術史、剩余腸管情況、短腸綜合征類型等)、是否存在PN依賴(患病至最后一次隨訪期間使用PN維持，且使用頻次不小于2次/周)、NRS 2002評分、短腸綜合征病程及伴隨疾病(高血壓、糖尿病等)。采集入院第一次的血常規、肝酶譜(谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉移酶(γ-GT))、膽紅素(總膽紅素、直接膽紅素)、膽固醇、血清鐵蛋白、電解質、甘油三酯等指標。

　　3. 判定方法

　　采用二維剪切波彈性成像(2D-SWE)評估肝纖維化，該方法被中華醫學會超聲學分會推薦為無創評估肝纖維化的重要手段。使用C1-5/60腹凸探頭(Angiodin-Sono/P-Ultra，俄羅斯BIOSS公司)獲取信號測量肝臟硬度，在肝包膜下1~2cm測量，避開血管和膽管，對每位病人測量三次取平均值，肝臟硬度值>6.5kPa時評估為纖維化。

　　4. 統計學方法

　　應用SPSS 23.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以(x?±s)表示，組間比較采用t檢驗;非正態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示，組間比較采用Wilcoxon W檢驗;計數資料以例和百分比表示，組間比較采用χ²檢驗。采用Pearson相關分析血清鐵蛋白與肝臟酶譜的相關性，使用單因素和多因素Logistic回歸探究IFALD-纖維化的危險因素，通過受試者操作特征曲線(ROC)評估臨床指標的診斷價值，以P<0.05為差異有統計學意義。

　　三、結果

　　(一)一般資料

　　兩組病人在性別、年齡、身高、體質量、BMI、NRS 2002評分、短腸綜合征病程及伴隨疾病(高血壓、糖尿病)等方面無顯著性差異(P>0.05)。兩組在PN使用時間上存在顯著差異(P=0.033)，PN依賴情況也具有顯著差異(P=0.022)：32例(30.2%)病人存在PN依賴，其中鐵蛋白升高組22例(40.0%)，正常組10例(19.6%)。總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、ALP和γ-GT在兩組中均存在明顯差異(P<0.05)。此外，鐵蛋白升高組膽固醇(3.0ng/mL vs 2.5ng/mL)和炎癥指標C反應蛋白(18.7mg/L vs 1.0mg/L)均明顯高于正常組(P<0.05)。

　　(二)血清鐵蛋白與肝功能指標相關性分析

　　相關性分析結果顯示，血清鐵蛋白與ALT、ALP以及γ-GT呈顯著正相關(P<0.001)，與AST呈弱正相關(r=0.192，P=0.049)，與總膽紅素、直接膽紅素相關性不顯著(P>0.05)。

　　(三)腸道解剖情況及病因分析

　　兩組在剩余小腸長度方面存在顯著差異(P<0.001)，鐵蛋白升高組平均小腸長度為77.6cm，正常組為110.7cm。在短腸綜合征的類型、剩余腸管類型、回盲瓣完整性、結腸完整性及短腸病因方面，兩組無顯著性差異(P>0.05)。

　　(四)Logistic回歸分析肝纖維化發生的危險因素

　　單因素Logistic回歸發現，PN依賴(OR=4.140，P=0.002)是肝纖維化的危險因素，年齡無統計學意義(P=0.148)。不同血清鐵蛋白臨界值分組均顯示顯著差異，且數值越高差異越明顯(SF>ULN，P=0.033;SF>1.5×ULN，P=0.018;SF>2.5×ULN，P=0.006)。多因素Logistic回歸分析顯示，PN依賴(OR=3.366，95%CI：1.244~9.107，P=0.017)、血清鐵蛋白>2.5×ULN(OR=3.292，95%CI：1.279~8.475，P=0.014)是IFALD-肝纖維化的獨立危險因素。基于這兩個指標建立的回歸模型，ROC曲線下面積為74.8%(95%CI：0.652~0.844)，可有效預測IFALD-肝纖維化的發生。

　　四、討論

　　本研究發現，血清鐵蛋白與腸衰竭病人的ALT、AST、ALP、γ-GT具有相關性，血清鐵蛋白>2.5×ULN和PN依賴是IFALD-肝纖維化的獨立危險因素，基于這兩個指標建立的模型ROC曲線下面積為0.748，表明血清鐵蛋白可作為可靠的臨床生物標志物，幫助識別IFALD。

　　血清鐵蛋白是氧化應激及自由鐵負荷的特異性標記物，研究表明其可能與胰島素抵抗相關，而胰島素抵抗是肝細胞脂肪變性的主要原因。此外，體內的鐵可通過催化芬頓反應促進活性氧產生，降低一氧化氮生物利用度，破壞肝竇內皮細胞功能，加劇組織炎癥。鐵蛋白是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的獨立危險因素，肝臟鐵沉積可能通過介導細胞損傷，加速NAFLD的纖維化進展。

　　有研究報道血清鐵蛋白水平隨年齡升高而增高，老年人群鐵蛋白升高可能與炎癥相關，但本研究未證實這一結論，可能與IFALD更多與腸外營養應用及代謝相關有關。此前研究表明BMI與脂肪肝易感基因風險變異存在交互作用，但本研究中BMI無顯著影響，可能與短腸綜合征病人本身存在營養不良、BMI相對較低有關。

　　肝病的發生多與代謝異常相關，肝臟作為機體代謝最旺盛的器官，參與糖脂及藥物代謝。胰島素抵抗被證實是NAFLD的獨立危險因素，糖尿病也易導致肝功能紊亂，但本研究未觀察到這一趨勢，可能與病人患病前糖尿病史占比低(5.7%)，且住院期間血糖被嚴格監測有關。

　　波士頓的一項研究發現，126名腸衰竭病人肝活檢發生肝硬化的概率為18%，且與PN使用時間顯著相關。由于PN病人通常缺乏腸內喂養刺激，腸腔激動劑對腸上皮細胞受體的激活減少，可能干擾正常腸-肝循環，造成肝功能異常甚至不可逆肝損傷。本研究也證實PN依賴是肝纖維化的危險因素，因此合理使用腸外營養對避免肝損傷進展至關重要。

　　本研究存在一定局限性：第一，缺乏病人肝穿刺活檢病理結果，可能低估肝纖維化實際發生例數，且未對血清鐵蛋白進行動態監測，無法評估其與PN時間的關系;第二，為小樣本單中心回顧性研究，結果可能存在偏倚，后續需納入更多病例，探索IFALD-肝纖維化的有效生物標志物并建立穩定模型;第三，結果仍需多中心大樣本前瞻性研究進一步驗證。

　　綜上，血清鐵蛋白水平與腸衰竭病人的肝酶指標具有相關性，血清鐵蛋白>2.5×ULN和PN依賴是IFALD-肝纖維化的獨立危險因素，血清鐵蛋白可作為協助診斷IFALD的可靠生物標志物。

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