摘 要：肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是環(huán)境、遺傳等多種因素引起肺動脈阻力進行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，最終引起右心衰竭甚至死亡的一種惡性心血管疾病。其診斷標準為靜息時右心導管測得平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，PAP)≥25mmHg、肺毛細血管楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)≤15mmHg 且肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)>3Wood 的血流動力學狀 態(tài)，同時排除肺部疾病 、 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronicthromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)及其他不明原因的肺高血壓(pulomonary hypertension，PH)[1]。盡管不同亞類 PAH 病因不同，有很多類似的病理特點，包括肺動脈內(nèi)皮細胞功能紊亂、平滑肌細胞增殖及原位血栓形成等。目前研究認為，缺氧是引發(fā)肺動脈高壓的一個重要因素，缺氧性肺血管收縮和肺血管重構(gòu)是肺動脈高壓的 2 個主要病理過程。

　　關(guān)鍵詞：肺動脈高壓;肺血管收縮;平滑肌;增殖;缺氧

　　1 肺動脈高壓概述

　　肺高壓分為肺病或缺氧性肺動脈高壓和慢性血栓性肺動脈高壓或動脈性、左心疾病引起的肺動脈高壓，第五種是多種機制導致的肺動脈高壓肺動脈高壓的發(fā)病鑒定標準規(guī)定為：人體非激烈活動情況下肺血管平均壓力超過 25mmHg，肺動脈血管阻力高于 3 個 Wood 單位[2] 肺動脈高壓是一種少見病癥，其具體的發(fā)病機制仍不明晰，根據(jù)美國的最新調(diào)查表明，每百萬人口當中患有肺動脈高壓的人數(shù)可能為 15 至 56 人，任何年齡階段均可能發(fā)病，一般男性患病率大概為女性的一半。肺動脈高壓的致死率很高，預后特別差，其惡性程度與惡性腫瘤相近。美國的一家衛(wèi)生研究機構(gòu)調(diào)查研究顯示肺動脈高壓患者平均存活的時間只有大概為 2 年零 9 個月，肺動脈高壓帶病 1 年、3 年和 5 年的存活率分別是 68%、48%、34%[3]。由此可見，肺動脈高壓危害人的身體健康。對于深入研究肺動脈高壓的病理生理特征，開發(fā)對癥治療的新藥將有重要意義。

　　肺動脈高壓的分類：

　　1.1 特發(fā)性肺動脈高壓

　　一種病因不明的肺動脈高壓，肺組織病理改變主要是內(nèi)皮細胞腫脹、增殖、平滑化細胞異常增殖及細胞外基質(zhì)堆積為特點，血管腔逐漸閉塞。男女發(fā)病比例約為 1:1.7，呼吸困難為其常見癥狀。

　　1.2 家族性肺動脈高壓

　　被證實是一種與遺傳因素相關(guān)的肺動脈高壓，占肺動脈高壓患者比例的 6%- 10%, 在這些患者中又有 50%- 90%發(fā)現(xiàn)了 BMPR2(骨形成蛋白二型受體)基因突變，BMPR2 基因的異常成為該類患者的特征性表現(xiàn)，基因遺傳會使肺動脈高壓患者后代的發(fā)病年齡提前，導致疾病發(fā)展更迅速。

　　2 肺動脈高壓新的病理機制

　　2.1 受體酪氨酸激酶抑制劑

　　受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)是廣泛分布于細胞膜上的一組酶聯(lián)受體，通過與多種生長因子、細胞因子等配體結(jié)合，使靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化從而激活細胞內(nèi)信號通路，調(diào)節(jié)細胞功能。而血小板源性生長因子、表皮生長因子、成纖維細胞生長因子等和 C- kit 信號通路通過上述途徑介導肺動脈平滑肌細胞增殖、遷移，進而引起肺血管重塑及 PAH 的發(fā)生。因此，理論上 RTK 抑制劑可抑制上述病理途徑而治療 PAH。目前已有早期臨床試驗顯示 RTK 抑制劑對 PAH 有一定療效。

　　2.2 Rho 激酶抑制劑

　　Rho 激酶系統(tǒng)的過度激活是 PAH 發(fā)病或進展因素之一，而 Rho 激酶抑制劑可通過血管舒張而發(fā)揮治療作用。法舒地爾是一種選擇性 Rho 激酶抑制劑，初用于治療缺血性腦損傷，2005 年 Fukumoto 等首次探究了法舒地爾對于重癥 PAH 患者的急性血管擴張作用，心導管檢查證實靜脈注射法舒地爾后 PVR 顯著下降，未引起體循環(huán)血壓顯著下降[4]然而，有部分研究表明靜脈注射法舒地爾可引起體循環(huán)血壓下降，而使其應(yīng)用受限，吸入制劑則可避免這些副作用[5]。

　　2.3 血管活性腸肽

　　血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)可通過特異性結(jié)合于 VIP 受體 - 1(VIPC- 1)及 VIPC- 2，激活游 c AMP 及 c GMP 而促進肺動脈平滑肌細胞舒張，抑制肺血管平滑肌增殖，有廣泛的抗炎作用。有研究證實，PAH 患者肺血管平滑肌中 VIP 受體表達上調(diào)，環(huán)血及肺組織中測定 VIP 含量減低，因此，VIP 缺乏或含量下降可能是引起 PAH 發(fā)病的機制之一。在一項 20 名患者的臨床試驗中，吸入小劑量 VIP 類似物阿肽地爾(aviptadil)，可顯著降低肺動脈壓、增加心輸出量、提高潮氣量與混合靜脈血氧分壓[6]研究示 VIP 及其類似物可能為 PAH 治療的潛在靶向藥物之一，前正在進行Ⅰ期臨床試驗。

　　2.4 內(nèi)皮祖細胞

　　內(nèi)皮祖細胞具有增殖分化為成熟內(nèi)皮細胞潛能，PAH 患者主要致病機制為內(nèi)皮細胞功能紊亂，因此，理論上內(nèi)皮祖細胞可用來治療 PAH。有研究表明 PAH 患者外周血內(nèi)皮祖細胞數(shù)量下降，關(guān)于外周血內(nèi)皮祖細胞與 PAH 發(fā)病是否相關(guān)尚不清楚。動物研究表明靜脈注射內(nèi)皮祖細胞可逆轉(zhuǎn)肺高血壓大鼠肺血管重塑[7]。目前已有初步研究表明內(nèi)皮祖細胞可改善特發(fā)性 PAH[8- 9]患者運動耐量及血流動力學狀態(tài)。目前歐美國家正在進行相關(guān)的臨床試驗。

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　　3 總結(jié)與展望

　　不同類型的 PAH 致病機理不同，許多致病機理還未完全研究清楚，已經(jīng)問世的藥物昂貴且多數(shù)只能治療一種類型的 PAH 導致患者得不到很好的治療，以上的新的病理機制可以為以后的藥物研究和科研提供新的靶點，為 PAH 患者提供更好的治療。